Los genes y las proteínas no siempre cuentan la misma historia en el cerebro de las personas con depresión y esquizofrenia. Así lo muestra un nuevo estudio liderado por personal investigador del área de Salud Mental del CIBER (CIBERSAM) y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), que ha identificado alteraciones en mecanismos relacionados con la inflamación, la autofagia y la respuesta celular a proteínas mal plegadas en el cerebro post mortem de sujetos con ambos trastornos.
El trabajo, en el que también ha participado el equipo del CIBERSAM en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), se ha realizado a partir de muestras de cerebro post mortem de 84 sujetos: 28 con depresión mayor, 28 con esquizofrenia y 28 controles. Los resultados muestran que los cambios detectados en la expresión de determinados genes no siempre se corresponden con los niveles de las proteínas analizadas, poniendo de manifiesto la complejidad de las vías moleculares implicadas en estos trastornos y la necesidad de estudios de mecanismos regulatorios post-transcripcionales.
La depresión mayor y la esquizofrenia son trastornos psiquiátricos graves cuyos mecanismos biológicos todavía no se comprenden por completo. La inflamación, la autofagia —el sistema celular encargado de eliminar y reciclar componentes dañados— y la respuesta frente a la acumulación de proteínas mal plegadas se han relacionado con ambos trastornos, pero todavía son escasos los estudios que han analizado conjuntamente estas vías directamente en tejido cerebral humano.
Estos mecanismos forman parte de la respuesta de las células ante situaciones de estrés celular, que pueden alterar su funcionamiento normal. Una de estas situaciones se produce cuando se acumulan proteínas mal plegadas, ante lo que las células activan mecanismos destinados a recuperar el equilibrio y eliminar los componentes dañados.
Para abordar esta cuestión, el equipo investigador analizó muestras de corteza prefrontal dorsolateral y estudió tanto la expresión de genes relacionados con estos tres procesos como los niveles de determinadas proteínas. El análisis tuvo además en cuenta factores como el sexo, la edad y la causa de la muerte.
En los hombres con depresión mayor, las alteraciones en la expresión de los genes analizados fueron más prominentes, mientras que en las mujeres con esquizofrenia se observó un mayor número de cambios. Por otro lado, los efectos relacionados con la edad aparecieron principalmente a nivel de expresión génica y, especialmente, en genes vinculados con la autofagia.
Uno de los hallazgos destacados se relacionó con IRE1α, una molécula implicada en la respuesta celular frente a la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico. Los niveles de su ARN aumentaron tanto en los sujetos con depresión mayor como en aquellos con esquizofrenia, lo que apunta a una alteración compartida de los mecanismos relacionados con el estrés celular en ambos trastornos.
Otro resultado importante es la diferencia observada entre los niveles de ARN y de proteína en las tres vías moleculares analizadas, que siguieron la misma tendencia. Mientras que la expresión de determinados genes mostró alteraciones al alza en las vías estudiadas, varias de las proteínas analizadas presentaron una disminución general en ambos trastornos. Esta falta de correspondencia indica que los cambios en la expresión génica no se traducen necesariamente de forma directa en cambios en los niveles de proteína y pone de relieve la importancia de estudiar diferentes niveles moleculares para comprender los cambios celulares asociados a los trastornos psiquiátricos.
En los sujetos con esquizofrenia que habían fallecido por suicidio se observó además un aumento de la expresión de IL18, caspasa-5 e IRE1α, acompañado de niveles más elevados de la proteína caspasa-8. Estos resultados identifican un patrón molecular específico en este subgrupo, relacionado con procesos inflamatorios y de respuesta al estrés celular.
"Los niveles de ARN de IRE1α aumentaron considerablemente tanto en las personas con depresión mayor como en aquellas con esquizofrenia, lo que apunta a una alteración compartida relacionada con la respuesta al estrés celular en ambos trastornos" , señala Cristina Ulecia-Morón, primera firmante del estudio e investigadora del CIBERSAM.
Asimismo, Juan Carlos Leza, investigador principal del CIBERSAM en la UCM y coordinador del estudio junto con Javier Caso, destaca que "frente a las alteraciones detectadas en la expresión de los genes, el análisis de proteínas mostró una disminución generalizada de varias de las proteínas analizadas tanto en depresión como en esquizofrenia. Esta falta de correspondencia indica que los cambios en la expresión génica no se traducen necesariamente de forma directa en cambios en los niveles de proteína".
Los autores señalan que serán necesarios estudios adicionales para determinar las consecuencias funcionales de estas alteraciones y su posible utilidad en futuras investigaciones sobre los mecanismos biológicos de estos trastornos y sobre nuevas dianas terapéuticas.
Referencia bibliográfica:
Ulecia-Morón C, Bris ÁG, Inglada-Pérez L, Callado LF, Meana JJ, Martín-Hernández D, MacDowell KS, Figuero E, Caso JR, Leza JC. Transcription-protein dissociation reveals disrupted cellular stress pathways in the prefrontal cortex of depression and schizophrenia subjects. Molecular Biomedicine. 2026;7(1):138. doi: 10.1186/s43556-026-00514-4.
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