Investigadores del Cima, junto con el Grupo Español de Mieloma (GEM/PETHEMA) y otros centros nacionales e internacionales, han demostrado que la evolución de la enfermedad residual medible (MRD, por sus siglas en inglés) a lo largo del tiempo es uno de los factores pronósticos más potentes en pacientes con mieloma múltiple.
El estudio, integrado en el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, ha analizado 539 pacientes y más de 3.600 determinaciones de MRD y posteriormente ha sido validado en 249 pacientes tratados en práctica clínica habitual. El trabajo confirma que no todas las situaciones de enfermedad residual tienen el mismo significado clínico. La dinámica de la MRD permite identificar distintos perfiles de riesgo y anticipar de forma más precisa la evolución de la enfermedad.
No toda enfermedad residual tiene el mismo significado
"Uno de los principales hallazgos del estudio es que una única determinación de MRD no refleja toda la complejidad de la enfermedad. El análisis longitudinal permitió identificar cinco patrones diferentes de evolución de la MRD, asociados a pronósticos claramente diferenciados", explica el Dr. Bruno Paiva, codirector del Programa de Hemato-Oncología del Cima Universidad de Navarra y jefe de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC). Los resultados se han publicado en la revista científica Blood.
Esta nueva clasificación basada en la dinámica de la enfermedad residual mostró una mayor capacidad predictiva que otros sistemas pronósticos, tanto en el contexto de los ensayos clínicos como en pacientes tratados en la práctica clínica habitual.
La resistencia comienza antes de la recaída
Los investigadores analizaron también los cambios biológicos que se producen durante la fase de enfermedad residual. "Los estudios multi-ómicos indican que los mecanismos de resistencia al tratamiento comienzan a desarrollarse antes de que aparezca la recaída clínica", apunta el Dr. Paiva.
Durante esta evolución se observaron cambios genéticos, modificaciones en la expresión de genes y un microambiente tumoral progresivamente más inflamatorio. Paralelamente, las células T mostraron signos de expansión clonal y agotamiento inmunitario a medida que la enfermedad evolucionaba desde la MRD hacia la recaída. En opinión del investigador del Cima, "además de monitorizar la MRD durante el tratamiento, los estudios actuales y futuros deberían caracterizar las células tumorales residuales para comprender mejor cómo y por qué desarrollan resistencia".
Tratar la enfermedad residual antes de la recaída
En modelos experimentales de mieloma múltiple desarrollados por el grupo del Dr. José A. Martínez-Climent los investigadores administraron células CAR-T dirigidas contra BCMA cuando los animales presentaban enfermedad residual o, alternativamente, después de desarrollar una recaída. Asimismo, el tratamiento precoz durante la fase de MRD produjo respuestas más profundas y duraderas y prolongó significativamente la supervivencia frente a la intervención tras la recaída.
El hallazgo más novedoso del estudio es que la intervención terapéutica durante la fase de MRD podría ser más eficaz que esperar a que se produzca la recaída. "El estudio proporciona así una base para investigar en ensayos clínicos si intervenir sobre la MRD antes de la recaída clínica puede convertirse en un nuevo concepto terapéutico: no esperar a que el mieloma vuelva a crecer para tratarlo, sino intentar eliminar las células resistentes cuando todavía permanecen en cantidades mínimas", concluye el Dr. Paiva.
El estudio se ha realizado en el marco del CIBER del Cáncer (CIBERONC) y ha contado con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) y del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), y con el apoyo de instituciones sociales y privadas como la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación CRIS Contra el Cáncer, la Fundación Arnal Planelles, la International Myeloma Society (IMS) y la Riney Family Foundation.
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